蟒蛇最怕的是 某些植物（如葛藤、草苦等）和某些特殊的气味。当遇到这些植物或气味时，蟒蛇通常会静止不动，这样人们可以轻易地用它们来捆绑并抬走蟒蛇。此外，有传说称蟒蛇还怕汗臭，将脏臭的内衣投去也能使蟒蛇伏地就擒。
尽管蟒蛇在自然界中属于顶级掠食者，但它们也有天敌。豹科动物（如美洲豹、非洲豹和亚洲豹）是巨蟒的主要天敌之一，它们具有敏锐的嗅觉和强大的猎食能力，能够追踪和捕捉巨蟒。此外，大型猛禽如鹰、秃鹰和鹫等也会捕食巨蟒。在人类活动方面，人类常常因为商业利益（如观赏动物、皮革或食用）而捕获巨蟒，这对巨蟒的种群数量构成了威胁。同时，大型猛兽如狮子、虎和豹等也可能会袭击并捕食巨蟒，特别是对于年幼或体型较小的巨蟒来说，它们更容易成为这些猛兽的目标。