《琅琊榜2》的演员阵容相较于第一部进行了大换血，具体换人情况如下：
男主角：
由胡歌替换为陈坤。
女主角：
由刘涛替换为唐嫣。
其他演员：
王凯、靳东等原班人马不再出演，而新加入的演员包括刘昊然、佟丽娅、张慧雯、吴昊宸、梅婷、孙淳、郭京飞、乔欣等。
导演孔笙表示，换人主要是从剧本出发，因为故事发生在上一部的几十年后，能活着的角色已经很少，不可能再用上一部的主要演员来演。新的演员阵容选择原则是合适，包括年龄、形象等各方面。
这些换人决定在当时引起了广泛关注和讨论，部分观众担心大换血会影响剧集的质量和口碑，但也有新演员的加入为剧集带来新的活力和期待。